Беседа доктора медицинских наук Рандаццо с профессором Байером о новых рекомендациях Европейской ассоциации урологов по эндокринной терапии гормоночувствительной аденомы предстательной железы с метастазированием

Беседа доктора медицинских наук Рандаццо с профессором Байером о новых рекомендациях Европейской ассоциации урологов по эндокринной терапии гормоночувствительной аденомы предстательной железы с метастазированием

Исследования CHAARTED и STAMPEDE показывают, что первичная комбинированная эндокринная терапия особенно важна для пациентов с метастазами. Проводили ли вы пациентам такую терапию после появления новых исследований?

Да, конечно. Исследование CHAARTED содержит впечатляющие и важные данные. Эта терапия бесспорно эффективна для пациентов с поздними стадиями заболевания, когда уже имеются метастазы, и с высокой опухолевой нагрузкой, причём уже при первичной постановке диагноза. Пока ведутся дискуссии о том, следует ли проводить химиотерапию «загодя», сразу при постановке диагноза, пациентам с низким уровнем риска и какой эффект даст такое лечение. Данные STAMPEDE позволяют прояснить этот вопрос. Но терапевтический эффект в смысле продления сроков выживаемости ещё не доказан, и потому такие пациенты напряжённо ждут новых данных. На поздних стадиях заболевания, при наличии метастазов и высокой опухолевой нагрузки антигормональная терапия в комбинации с доцетакселом является новым стандартом лечения пациентов, способных переносить химиотерапию, при постановке диагноза.

Начиная с 2004 г. терапия таксановыми препаратами значительно улучшила прогноз при кастрационно-резистентной аденоме предстательной железы с метастазированием и повысила качество жизни таких мужчин. В 2016 г. речь идёт о том, что доксетацел следует назначать пациентам с метастазами и при андроген-чувствительной карциноме предстательной железы. К проекту STAMPEDE были подключены и мужчины с локализованными опухолями из группы высокого риска. Если попытаться экстраполировать эту тенденцию, возможно ли, на ваш взгляд, что через 10 лет локализованную карциному предстательной железы тоже будут лечить только внутривенными вливаниями и инъекциями?

Нет, в исследовании STAMPEDE участвовали пациенты, получавшие антигормональную терапию в комбинации с лучевой. Они были случайным образом распределены в группах пациентов, проходивших или не проходивших дополнительно химиотерапию. Я совершенно не верю, что в будущем оптимальный локальный контроль ракового заболевания будет возможен без хирургического вмешательства или без лучевой терапии. Но возможно, например, что облучение будет иным. На недавнем съезде Американского общества клинической онкологии было представлено исследование, показавшее, что сокращённый курс лучевой терапии (ок. 4 недель) с небольшим увеличением дозировки даёт такой же эффект, как и практикуемое сегодня облучение в течение 8 недель. Возможно, это маленький шаг вперёд. Но именно так обычно и развивается наука. А жизнь пациентов становится более комфортной. На мой взгляд, было бы интересно комбинировать хорошую локальную терапию, например простатэктомию или облучение, с приёмом одного из новых антогормональных препаратов, таких как абиратерон или энзалутамид, или с медикаментом, дающим аналогичный эффект. Тогда, скорее всего, отпадёт необходимость в химиотерапии, которая, несмотря ни на что, неприятна и вызывает множество побочных эффектов.

Европейская ассоциация урологов советует рекомендовать пациентам, у которых диагностируется карцинома предстательной железы на стадии М1, эндокринную терапию, если позволяет общее состояние. Однажды я рассчитал число больных, которых необходимо пролечить для получения одного благоприятного или предупреждения одного неблагоприятного исхода, среди пациентов на стадии М1 в рамках исследования STAMPEDE. Получилось, что для того, чтобы спасти одного, требуется лечить 12 пациентов доксетацелом и антигормональными препаратами. Но данные исследования GEТUG-AFU-15 говорят о том, что эффект такого лечения заключается только в беспрогрессивной выживаемости, общая выживаемость при этом не увеличивается. Разумеется, возникает вопрос: кому такая комбинированная терапия действительно приносит пользу?

Это очень хороший и оправданный вопрос. Нужно помнить, что мы лечим только тех, у кого на самом деле есть высокие шансы на успех дополнительной химиотерапии. Я уже упоминал о том, что химиотерапия неприятна и имеет побочные эффекты. Поэтому назначать её оправданно только тогда, когда есть основания ожидать явного эффекта для пациента. В ходе обсуждения данных STAMPEDE на съезде Американского общества клинической онкологии в 2015 г. Иэн Теннок из Канады очень чётко сформулировал эту проблему. Лечить следует тех, кто соответствует критериям CHAARTED и способен перенести химиотерапию. Речь не идёт о пациентах с метастазами, с низкой опухолевой нагрузкой и с медленно прогрессирующим заболеванием, которые также частично вошли в проект STAMPEDE. Не говорим мы и о пациентах с локально прогрессирующим заболеванием с метастазированием в лимфоузлах, но без удалённых метастазов. В этих группах исследования GETUG и STAMPEDE выявили преимущества в отношении беспрогрессивной выживаемости, но не в отношении общей выживаемости. Меня это не удивляет. Назначение активной терапии, например химиотерапии, на ранней стадии всегда даёт преимущества, касающиеся замедления прогресса болезни. Однако улучшится ли при этом показатель общей выживаемости — совершенно другой вопрос. Данные GETUG и STAMPEDE ответа на него не дают, во всяком случае пока. Остаётся ждать, покажут ли GETUG и STAMPEDE соответствующий эффект по общей выживаемости в рамках долгосрочного наблюдения. Уже сейчас можно сказать, что дополнительная, «упреждающая» химиотерапия помогает мужчинам, общее состояние которых является приемлемым (ECOG 0-2), — пациентам с поздней стадией болезни, высокой опухолевой нагрузкой и / или агрессивной опухолью, у которых имеются висцеральные метастазы или более четырёх метастазов в костях за пределами аксиального скелета. Последний критерий вызывает бурные дискуссии, но где-то приходится провести границу. Определённый уровень клинических знаний позволяет чётко определить соответствующую группу.

Возьмём пример: пациенту 53 года, по данным перинеальной биопсии — карцинома простаты 4+3 в 6 из 20 проб, по данным МРТ — сТ3b, в ходе сцинтиграфии выявлено 2 мелких метастаза в бедренной кости, субъективно не замечаемых. ПСА 63 нг/мл. Появилась информация о том, что локальная терапия помогает и пациентам с «ограниченными» метастазами (например, в Гамбурге в Martini-Klinik этот вопрос анализируется в рамках исследования g-RAMPP). Стали бы вы рассматривать целесообразность эндокринной терапии в этом случае?

В рамках исследования — да. Вне пределов исследования я не рекомендовал бы такому пациенту химиотерапию. 7b по Глисону — это не такой плохой показатель, и заболевание не соответствует критериям CHAARTED. Интересный вопрос, который постоянно обсуждается на онкологических консилиумах, заключается в том, даст ли эффект в этом случае облучение двух мелких костных метастазов. Этот вопрос можно рассмотреть и в более широкой перспективе. В Университетской клинике Цюриха применяется новая диагностическая методика — ПЭТ-КТ с маркером ПСМА. Она позволяет выявлять метастазы намного точнее, чем ранее применявшаяся ПЭТ-КТ с холином. Если у пациента действительно есть лишь очень ограниченные костные метастазы, может быть, его всё-таки удастся излечить с помощью радикальных мер — простатэктомии, лимфаденэктомии, облучения, химиотерапии и антигормональной терапии? Но это, конечно, всего лишь спекуляции. Вне рамок исследования я никогда не дал бы такой рекомендации. Исследование G-RAMPP даёт хорошие данные. Поскольку метастазы в костях не проявляются никакими симптомами, вне исследования я посоветовал бы антигормональную терапию, витамин D и кальций, регулярные занятия спортом и, возможно, золедроновую кислоту. Да, в самом деле золедроновую кислоту; денозумаб допущен к применению для предотвращения «костных осложнений» только при кастрационно-рефрактерном раке. И даже с золедроновой кислотой я бы соблюдал осторожность с учётом ограниченных костных метастазов.

Сколько длится терапия таксановыми препаратами? И как пациенты справляются с психическими и физическими проблемами, которые при этом возникают?

Дать универсальный ответ на этот вопрос сложно. Доцетаксел — а в CHAARTED анализировался только этот таксан — применялся в рамках исследования в дозировке 75 мг/м² раз в три недели, в общей сложности 6 раз. Таким образом, суммарная доза составила 450 мг/м². Я предпочитаю назначать доцетаксел в более низкой дозировке (50 мг/м²) с интервалом в две недели. Это в общей сложности 9 циклов. Такие назначения я иногда делаю пациентам со статусом ECOG 2. Что касается переносимости, она варьируется от превосходной до катастрофической. Возможно всё. У многих пациентов, даже пожилых, побочных эффектов лишь немного, у небольшого количества пациентов их нет совсем. Список возможных побочных эффектов не поместится в эту публикацию: от выпадения волос до тошноты, от отёков ног до изменения ногтей и полинейропатии. Как правило, серьёзных проблем не возникает, но иногда приходится прерывать лечение из-за плохой переносимости. В исследованиях побочным эффектам не всегда уделяется внимание в полном объёме. В большинстве случаев сообщают лишь о тех, уровень тяжести которых оценивается в 3 балла и больше. Однако в ежедневной практике мы видим, что и проблемы 1-й или 2-й степени тяжести вполне могут испортить повседневную жизнь. С другой стороны, если медианное увеличение продолжительности жизни составляет 13 месяцев, можно вытерпеть многое. К тому же примерно через пять месяцев лечение заканчивается, а с ним, как правило, исчезают и побочные эффекты.

Если я как уролог направляю пациента на таксановую терапию, какие клинические и лабораторно-химические параметры необходимо установить?

Всегда помогает хорошо составленный анамнез, не слишком пространный и не слишком краткий. Кроме того, нужна информация о релевантных сопутствующих заболеваниях и в первую очередь о том, какие медикаменты принимаются в настоящее время. В ходе первого контакта со специалистом, когда время ограничено, сделать это всегда бывает трудно. К тому же пациентов одновременно лечат разные врачи. Помимо этого, важно получить краткие сведения о физическом статусе: рост, вес, оценка общего состояния, данные об имеющихся физических ограничениях. Из лабораторных исследований требуется немногое: стандартный общий анализ крови без лейкоцитарной формулы, параметры работы почек и печени, а также, разумеется, динамика показателя ПСА.

В завершение я хотел бы задать ещё один вопрос, который меня очень интересует: как вы пришли к мысли стать онкологом?

О-о, это вопрос непростой. Первое знакомство с этой сферой я получил в то время, когда работал младшим ассистентом в отделении гематологии. Микроскопические исследования, иммунология и появившаяся в то время аллогенная трансплантация казались мне чрезвычайно интересными. Но нужно было найти работу, а в то время на каждое место для повышения профессиональной квалификации претендовало сразу несколько молодых специалистов. И тогда появилась возможность работать в проекте, посвящённом раку яичек у молодых людей. Боже мой, это был 1989 год! Начав профессиональную деятельность, я понял, что и гематология, которой я продолжил заниматься, и онкология открывают фантастические возможности объединить психосоматическую медицину и помощь людям с тяжелейшими заболеваниями вплоть до клинических исследований, лабораторных анализов и «высокотехнологичных» медицинских решений. Может быть, это звучит смешно, но именно поэтому я до сих пор работаю с большим энтузиазмом и пытаюсь заразить им также коллег, которых мы обучаем в университете.

Искренне благодарю вас за очень интересное интервью!